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Entendendo a Esteatose Hepática


  Em 1980, Ludwig e colaboradores descreveram com o nome esteato-hepatite não-alcoólica (NASH) uma síndrome caracterizada por mulheres obesas e diabéticas que negavam o uso de álcool mas apresentavam alterações no fígado muito semelhantes a da hepatite alcoólica, com aumento do volume do fígado, alterações em exames laboratoriais e biópsias com macrovesículas de gordura (daí o nome esteatose, que vem de gordura) nos hepatócitos , necrose (morte celular) focal, inflamação e lesões chamadas de corpúsculos de Mallory.


O "fígado gorduroso" (F) tem aspecto mais amarelado e esbranquiçado, geralmente também com um volume um pouco maior do que o fígado normal (N).

    Nas últimas 3 décadas, o "fígado gorduroso" tem sido alvo de grande interesse e investigação científica. Coincidindo com a epidemia de obesidade nos países desenvolvidos e o hábito crescente de dosar transaminases antes de iniciar tratamento para elevação do colesterol, observou-se um aumento semelhante na incidência de esteatose e que grande parte (atualmente, a maioria) dos exames laboratoriais que mostravam destruição de células do fígado eram causados por uma hepatite associada a essa esteatose. Estudos populacionais demonstraram ainda que provavelmente grande parte das cirroses previamente sem causa definida pode ser atribuida a esse tipo de hepatite.

Definições

   Chamamos de doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA, ou NAFLD, do inglês "nonalcoholic fatty liver disease") o acúmulo de gordura no fígado (esteatose) não relacionada ao uso de álcool. A esteato-hepatite não-alcoólica (EHNA, ou NASH, do inglês "nonalcoholic steatohepatitis") é uma DHGNA onde a presença da esteatose está relacionada a uma inflamação no fígado (hepatite). Assim, a esteatose hepática ("fígado gorduroso") e a EHNA são apresentações diferentes da NAFLD, sendo que a primeira pode evoluir para a segunda. A cirrose de causa indefinida (criptogênica) onde observa-se esteatose, mas não há sinais de EHNA ativa, também está classificada como DHGNA.


A DHGNA é o conjunto de doenças gordurosas do fígado não relacionadas ao uso de álcool. A esteatose hepática, ou "fígado gorduroso", é o simples acúmulo de gorduras nas células do fígoda, enquanto que a esteato-hepatite é o acúmulo de gorduras com inflamação do fígado.

    Não há nenhum exame que distingüa a esteatose decorrente do uso de álcool da DHGNA, portanto só podemos considerar como DHGNA se não houver histórico de uso de álcool ou se a quantidade ingerida for insuficiente para causar a esteatose. Geralmente considera-se que um consumo inferior a 20 gramas de alcool por semana seria seguro, mas pessoalmente considero que a variação na sensibilidade individual exige a abstinência completa de qualquer quantidade de álcool por no mínimo 3 meses para excluir a influência desse.

Bebida

Unidade

mL

Etanol (g)

Cachaça

dose

50

17

garrafa

660

220

Destilados (whiskey, vodka)

dose

50

+/- 16

Aperitivos (martini, campari)

dose

50

+/- 8

Cerveja

copo

250

9

lata

350

13

garrafa

660

25

g/L = °GL x 10 x 0,7893
Fonte: Neves, MM e cols. Concentração de etanol em bebidas alcoólicas mais consumidas no Brasil. GED 8(1):17-20, 1989

    Hoje, o termo DHGNA já é insuficiente para descrever essa patologia. Já temos mais informações sobre diversas situações diferentes que podem levar à inflamação observada na EHNA, com prognósticos e tratamentos distintos. Há uma tendência a se considerar como DHGNA apenas as esteatoses relacionadas a síndrome metabólica (ver abaixo em etiologia), mas atualmente a definição acima se mantém.


Fígado normal

Epidemiologia

    Avaliar quantas pessoas são portadoras de DHGNA é difícil. Não há nenhum método próximo do ideal para realizar essa investigação. O método mais simples é a realização de ultrassonografia, que demonstra achados sugestivos de esteatose ("fígado brilhante") em mais de 16% das pessoas saudáveis não obesas e em cerca de 95% dos obesos que fazem uso de álcool.

Incidência na população

Esteatose

16-24%

Esteato-hepatite

2-3%

Incidência de doentes

Diabetes tipo 2

28-55%

Obesidade

60-95%

Dislipidêmicos

20-92%

Mortes relacionadas ao fígado

Em obesos

20%

Em diabéticos

8%

    Em relação à EHNA, estudo investigando elevações nas transaminases em uma população geral seguida de exclusão de outras causas demonstrou uma prevalência de 5,5% de suposta EHNA em adultos norte-americanos. O risco é maior dessa doença principalmente em obesos, diabéticos e portadores de síndrome metabólica.

Síndrome Metabólica (presença de 3 dos 5 abaixo)

Obesidade central (de tronco)

Hiperglicemia

Baixo colesterol HDL

Hipertrigliceridemia

Hipertensão

    Um estudo que analisou a histologia hepática em pacientes não selecionados (vítimas fatais de acidentes automobilísticos) encontrou esteatose em 24%. Outro que analisou necrópsias de não alcoólatras encontrou esteatose em 35% dos magros e 70% dos obesos, além de esteato-hepatite em 2,7% dos magros e 18,5% dos obesos.

   Outros fatores estão associados a um aumento no risco de DHGNA, tornando claro que o acúmulo de gordura no fígado é provavelmente uma manifestação comum de diversas doenças, com mecanismos diferentes:

  • cirurgias abdominais, como derivação biliodigestiva, gastroplastia ou bypass jejuno-ileal e ressecção extensa do intestino delgado;

  • drogas, entre elas amiodarona, nifedipina, tamofixeno, cloroquina, corticosteróides e estrógenos;

  • exposição crônica a produtos químicos;

  • lipodistrofia, doença de Wilson, abetalipoproteinemia, galactosemia, tirosinemia, doença de Weber-Christian e doença celíaca;

  • hemocromatose (embora a correlação entre ambas seja observada em estudos contraditórios);

  • hepatite C, especialmente com o genótipo 3 do VHC.

    Esses dados, apesar da dificuldade em estabelecer uma estatística precisa, sugerem que a esteato-hepatite não alcoólica seja a principal causa de doença hepática crônica nos EUA e possivelmente também no Brasil, sendo mais comum do que a hepatite alcoólica, as hepatites virais B e C e as demais doenças do fígado que progridem para cirrose. Assim, como refelxo da epidemia de obesidade e síndrome metabólica nas últimas décadas, espera-se uma epidemia subsequente de cirrose  e hepatocarcinoma causados pelo NASH nas próximas décadas.

Etiologia

Esteatose

    O acúmulo de gordura no interior dos hepatócitos é um mecanismo natural, utilizado para estocar energia. A quantidade de energia acumulada na gordura é muito maior que no açúcar ou na proteína, podendo fornecer ao animal grande quantidade de energia nos momentos de necessidade. O fígado mantém dois grandes estoques de energia: a gordura e o glicogênio, que é uma glicose alterada para ser estocada. Quando permanecemos em jejum e o nível de açúcar no sangue diminui, hormônios enviam sinal ao fígado para transformar o glicogênio em glicose e manter o organismo funcionando. Se a falta de comida persistir, a gordura começa a ser utilizada, mas este processo é mais demorado. Alem disso, estudos sugerem que as células esteladas do fígado tentam controlar os níveis de colesterol no sangue transportando o colesterol para dentro do fígado. Os coelhos, por exemplo, que não tem células esteladas, sofrem muito mais com o excesso de colesterol.

    Há vários motivos pelos quais o metabolismo natural de gordura pode ser alterado e levar à DHGNA:

  • O mais estudado está relacionado a resistência dos tecidos ao hormônio insulina, que regula e influencia todos os processos metabólicos que envolvem açúcares e gorduras. Com a resistência à insulina, há aumento da lipólise (transformação dos lipídeos em ácidos graxos, especialmente na forma de triglicérides), com o aumento no aporte de ácidos graxos ao fígado.


Triglicérides são moléculas formadas por uma molécula de glicerol esterificada a três moléculas de ácidos graxos. Na figura, o glicerol está à esquerda e os três ácidos graxos, de cima para baixo, são ácido palmítico, ácido oléico e ácido alfa-linoléico. Os triglicérides são "desmontados" no intestino, absorvidos e depois podem ser novamente montados no fígado e depositados neste ou nas células de gordura, aonde normalmente tem a função primária de servir como reserva de energia.

  • A dieta rica em carboidratos, por oferecer grande quantidade de energia, permite ao organismo estocar a energia excedente, principalmente na forma de triglicérides (a presença de triglicérides em grande quantidade no organismo não significa necessariamente a ingesta de grande quantidade de gordura, pois mesmo dietas com pouca gordura, em pessoas com distúrbios metabólicos que estimulam a produção de gorduras no organismo, poderão apresentar níveis assustadoramente altos de lipídeos), que são produzidos e acumulados no fígado.


Mitocôndria

  • A metabolização de ácidos graxos, realizada em grande parte no interior das mitocôndrias, pode estar prejudicado. Essa hipótese é sustentada pela demonstração de redução na atividade de genes que atuam na função mitocondrial em portadores de NASH.

  • A própria esteatose pode levar a um processo de retroalimentação positiva ("círculo vicioso") que estimula os processos anteriores.

   Apesar de algumas raras pessoas apresentarem esteatose sem uso de álcool ou outras medicações que levem a esteatose ou qualquer evidência de obesidade ou de resistência a insulina, praticamente todos os que apresentam esteatose tem realmente algum grau de resistência insulínica. No entanto, nem todas as pessoas que apresentam resistência insulínica desenvolvem a DHGNA.

Esteato-hepatite

    A esteatose hepática, em si, não é uma doença, mas reflete uma doença metabólica. Infelizmente, por um motivo ainda desconhecido, o organismo desencadeia uma inflamação contra os hepatócitos com acúmulo de gordura, que são gradualmente destruídos. Dependendo da intensidade desta destruição, isso pode levar à formação de fibrose (cicatrizes) que vão se acumulando e progredindo até a formação de nódulos, o que caracteriza a cirrose.

Um dos modelos fisiopatológicos para explicar a EHNA (fonte):
Eixo central: a resistência periférica a insulina resultaria em aumento na entrada de ácidos graxos livres (AGLs) no fígado, o que causaria um desequilíbrio entre a oxidação e exportação dos AGLs e sua captação e síntese, resultando em acúmulo hepático de gordura. Isto resultaria em produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) pela metabolização pelas vias do citocromo microssomal P450, lipo-oxigenases, peroxisomais e de beta-oxidação mitocondrial. Estas EROs causam apoptose e necrose dos hepatócitos, desencadeiam lesão inflamatória e imunomediada e ativam as células esteladas hepáticas, levando a fibrose hepática.
Stress do retículo endoplasmático: a presença do aumento da entrada de AGLs no fígadotambém resulta em stress do retículo endoplasmático dos hepatócitos e a apoptose dos mesmos, através da ativação da c-Jun N-terminal Kinase (JNK).
Tecido adiposo: o tecido adiposo secreta adipocitocinas (incluindo leptina e angiotensinogênio II), que têm participação direta na regulação do metabolismo dos adipócitos e em vários processos mediados pela insulina. A adiponectina, outro hormônio produzido pelos adipócitos), tem propriedades anti-inflamatórias e anti-esteatóticas, aparentemente protegendo contra a DHGNA. Sua secreção é regulada parcialmente pelo fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), cuja síntese é promovida pelo fator de transcripção nuclear NFκβ. A ativação direta das células esteladas hepáticas também pode ocorrer pela hiperglicemia e hiperinsulinemia causada por regulação para cima dos fatores de crescimento do tecido conjuntivo.

   Os mecanismos que desencadeiam a hepatite em um paciente com esteatose simples não são conhecidos, mas estudos recentes já tem mostrado os mecanismos da inflamação e formação de fibrose. Sabemos que nestes casos a esteatose é tanto causa quanto resultado da formação de espécies reativas de oxigênio, peroxidação lipídica e stress oxidativo, redução na função da cadeia respiratória mitocondrial, depleção de ATPs e produção de citocinas pró-inflamatórias, incluindo fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). Em modelos animais, observou-se ciclo auto-perpetuado de resistência insulínica e inflamação pela ativação crônica da quinase inibitória kappa beta (IKKβ) e interações com o fator de transcripção nuclear NFκβ. Estudos também demonstraram a natureza pró-fibrogênica (estímulo à fibrose hepática) pela hiperinsulinemia, hiperglicemia e pela leptina (um hormônio relacionado à obesidade que está sendo muito estudado no momento).

Fígado com esteatose. As bolas brancas correspondem as gotículas de gordura, que desaparecem no preparo da lâmina.

DIAGNÓSTICO

   O diagnóstico da doença hepática gordurosa não alcoólica é feito pela demonstração de acúmulo de gordura no fígado em pacientes com consumo de álcool insuficiente para levar a esse tipo de alteração. Esse nível é considerado na maioria dos estudos como inferior a 20 gramas de alcool por semana, embora eu pessoalmente considere que é necessário, pela falta de um método que diferencie a esteatose alcoólica da não-alcoólica, um período de abstinência completa superior a 3 meses.


Ecografia (ultrassonografia) mostrando fígado normal (à esquerda) e com esteatose (à direita). Os feixes sonoros são refletidos pelo excesso de gordura acumulada no fígado (seta amarela), impedindo a avaliação de estruturas mais profundas (seta vermelha). A maioria dos ultrassonografistas classifica este grau de esteatose como "grau III".

   A demonstração do acúmulo de gordura geralmente é realizada através de exames complementares de imagem (ecografia, tomografia computadorizada ou ressonância nuclear magnética). Estes exames são considerados suficientes para o diagnóstico da esteatose, podendo também informar se há sinais de desenvolvimento de cirrose ou de hipertensão portal. Mas não permitem a diferenciação entre a esteatose e a esteato-hepatite nem diferenciar graus intermediários de fibrose ou de atividade da inflamação. É possível diferenciar grosseiramente o acúmulo de gordura entre leve (grau I), moderada (grau II) e severa (grau III), embora isso tenha pouca utilidade clínica.

Resistência à insulina

   O diagnóstico de resistência à insulina geralmente é inicialmente clínico, observando-se sinais de síndrome metabólica (obesidade e hipertensão arterial) e complementado com a dosagem no sangue das frações de colesterol, triglicérides e glicose. Recentemente, desenvolveu-se o índice HOMA-IR, um método simples de cálculo da resistência à insulina através da dosagem conjunta de glicose e insulina.


Software gratuito para o cálculo do HOMA2, oferecido pela Universidade de Oxford (link)

Esteatose versus esteato-hepatite

   A diferenciação entre a esteatose "simples" e a esteatose com inflamação associada nem sempre é fácil e só pode ser confirmada pela biópsia hepática. A elevação das aminotransferases (AST e ALT), na ausência de outras causas (como a hepatite C, que tende a cursar com o aparecimento de uma esteatose), geralmente indica a presença de inflamação. Um dos sinais laboratoriais mais precoces, apesar de pouco específico, é o aumento da gama-glutamil transferase (GGT).

História Natural

    A informação mais importante seria qual a importância prática desta doença. Aparentemente, a esteatose não causa lesão hepática mesmo com 20 anos de acompanhamento. No entanto, nos pacientes com esteato-hepatite acompanhados por ate 9 anos, 27% evoluíram para fibrose e 19% para cirrose. Acredita-se que grande parte das cirrose criptogênicas, de causa desconhecida, esteja relacionada a NASH.

História natural da DHGNA (fonte)

 

Achados clínicos e laboratoriais

    Uma vez que foi demonstrada a importância em se impedir índices tão altos de mortalidade, devemos definir melhor quais são os sintomas, os tipos de esteatose e suas causas. Cerca de 45-100% dos pacientes não apresentam sintomas. Quando apresentam, especialmente crianças, os sintomas mais comuns são dor em hipocôndrio direito, desconforto abdominal, fadiga e indisposição. O aumento do fígado ( hepatomegalia ) pode ser observado em ate 12-95%. As alterações laboratoriais mais comuns são elevações de 5 vezes em AST e ALT, chegando ate a 10-15 vezes. Outra característica interessante dos exames laboratoriais é que a relação AST/ALT é menor que 1 em 65-90%. Quando se torna maior que 1, esta ocorrendo progressão da doença. Os níveis de fosfatase alcalina e gamaglutamiltransferase estão aumentados em 2 a 3 vezes em menos que 50% dos casos.

 

Mecanismo de ação

Causa

Primária

Resistência a insulina

Diabetes mellitus tipo 2

 

 

Obesidade

 

 

Hiperlipidemia ( colesterol )

 

Drogas

Corticosteróide ( reumatismos, asma )

 

 

Estrogênios ( anticoncepcionais )

 

 

Amiodarona ( arritimias )

 

 

Perhexilina

 

 

Nifedipina ( hipertensão )

 

 

Salicilatos ( AAS )

 

 

Tamoxifem

 

 

Tetraciclina

 

 

Cloroquina

Secundária

Cirurgias

Gastroplexia ( obesidade )

 

 

Bypass jejunoileal ( obesidade )

 

 

Ressecções extensas do intestino delgado

 

 

Derivação biliopancreática

 

Outros

Abeta/hipobetalipoproteinemia

 

 

Doença de Weber-Christian

 

 

Toxinas

 

 

Diverticulose

 

 

Desnutrição proteico-calórica

 

 

Nutrição parenteral total

 

 

Perda rápida de peso

 

 

Lipodistrofia

 

 

Doença inflamatória intestinal

 

 

Infecção por HIV

    Estudos epidemiológicos definiram que os pacientes com maior risco para progressão da doença são: maiores que 45 anos, relação AST/ALT > 1, obesidade e diabetes. Deve ser dada grande atenção em relação a historia de ingestão alcoólica. Primeiro, porque a esteatose e esteato-hepatite causadas pelo álcool são muito semelhantes a NASH. Segundo, porque não se sabe qual a dose tóxica de álcool em uma pessoa com esteatose. Terceiro, porque a presença de mais de uma causa para hepatite acelera e intensifica a doença de modo exponencial.

Tratamento

    Com o aumento dos estudos sobre o assunto, poderemos predizer quais são os pacientes com esteatose cuja doença nunca ira progredir daqueles com risco para o desenvolvimento de fibrose e cirrose. O tratamento seria reservado apenas para estes.

    Atualmente, o único tratamento utilizado de rotina para a NASH é o controle dos fatores que levaram ao seu aparecimento. Os resultados do tratamento da obesidade, no entanto, são conflitantes. Nos estudos realizados, houve melhora histológica com a redução do peso, mas apenas quando o emagrecimento foi moderado. Um estudo mostrou franca piora relacionada a perda de peso rápida e intensa. Estudo com ratos demonstrou melhora da NASH com o uso de metformina, que é utilizada no tratamento de diabéticos obesos ( estudos em humanos estão sendo realizados ).

Fígado com esteatose

    Diversos tratamentos farmacológicos para NASH estão sendo propostos, mas nenhum tem estudo comprobatório da sua eficácia. Os mais promissores são: genfibrozil ( hipolipemiante ), acido ursodeoxicólico ( reduz ácidos biliares, imunoprotetor e estabilizador de membrana ), betaine ( induz aumento da S-adenosilmetionina, que é hepatoprotetora ), n-acetilcisteína ( aumenta glutationa, que protege contra stress oxidativo ) e vitamina E ( antioxidante e imunomodulador ). Aguardamos futuras pesquisas onde estes agentes serão utilizados em estudos duplo-cego, placebo controlados. 

 ARTIGO:

ESTEATOSE HEPÁTICA E ESTEATO-HEPATITE NÃO ALCOÓLICA (EHNA)

Dr. Stéfano Gonçalves Jorge

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